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研究发现,cdk2蛋白在阿霉素引起的心脏损伤中起关键作用
时间:2019-9-24 9:16:26 评论:0 收藏本文 复制本页地址 (按Ctrl+D可以收藏到浏览器)

华盛顿州立大学研究人员的一项新研究表明,一种名为cdk2的蛋白质在阿霉素(一种常用的化疗药物)引起的心脏损伤中起着关键作用。

利用啮齿动物模型,研究人员表明,阿霉素增加心肌细胞的CDK2活性,导致细胞死亡。此外,他们还证明,抑制cdk2水平可以减轻阿霉素治疗后对心肌细胞的损伤。

他们的发现发表在《生物化学杂志》上,可以作为未来制定治疗策略和药物的基础,以降低癌症幸存者的心脏病风险,特别是那些在儿童时期接受治疗的患者。

癌症治疗后的心脏病

最近在癌症诊断和治疗方面的进步提高了癌症患者的生存几率。在美国,估计有1600万人(占总人口的5%)是癌症幸存者。癌症复发后,心脏病是该组的头号死因。与阿霉素和相关化疗药物的使用相关的心脏毒性被认为是导致癌症幸存者患心脏病风险增加的原因。

“阿霉素在控制肿瘤生长方面非常有效,但当它在大剂量累积使用时,会对心肌细胞造成损害,随着时间的推移,可能导致心脏病,”研究作者、wsu药剂学学院助理教授赵康成(音)说。

为了更好地理解这在分子水平上是如何工作的,程和他的研究小组研究了细胞周期蛋白依赖激酶2(cdk2),这是一种蛋白质,属于20多种cdk家族的一部分,与癌症的生长有关。

cdks是细胞增殖和分裂过程中的重要蛋白,尤其是在发育过程中。随着肿瘤的生长,癌细胞显示出cdk活性的增加,而心肌细胞(在成人中不能再生)显示出低水平的cdk。

癌细胞与心肌细胞cdk水平的比较

作为研究的一部分,研究小组让一组小鼠接触阿霉素,并观察其对心肌细胞和这些细胞中cdk2水平的影响,与对照组小鼠相比。接受阿霉素的小鼠显示心肌细胞死亡增加,心肌细胞CDK2活性升高,这是令人惊讶的。

素食者患中风的风险较高,但患心脏病的风险较低。以黄金为基础的分子更有效地杀死癌细胞,而毒性副作用较少。胰腺癌患者的长寿礼物“众所周知,化疗会降低癌细胞中的CDK活性,并降低肿瘤细胞中的CDK活性。”“这与阻止肿瘤生长有关,”程说。不过,有趣的是,当我们观察心脏中的CDK水平时,化疗增加了CDK活性,这与科学家的想法相反。”

换句话说,虽然阿霉素导致癌细胞停止生长,但它似乎使心肌细胞开始生长。由于阿霉素通过造成dna损伤杀死癌细胞,程建议,在增殖心肌细胞中受损的dna最终导致这些细胞停止复制并死亡,从而削弱心脏。他说,这也可以解释为什么心脏还在生长的儿童对化疗的心脏毒性更敏感。

降低心脏毒性的cdk抑制剂

接下来,研究人员观察抑制cdk2是否能阻止心脏细胞生长,保护心脏免受阿霉素诱导的损伤。他们用阿霉素和roscovitine(一种选择性抑制cdk2的免疫抑制物质)治疗了一组小鼠,发现这些小鼠的心脏功能得以保留。同样的发现也在大鼠心脏细胞中得到证实。

这项研究表明,cdk抑制剂药物有望用于预防阿霉素治疗患者的心脏毒性。

cdk抑制剂是一类较新的抗癌药物。目前,fda批准的治疗不同类型乳腺癌的药物只有palbociclib、ribociclib和abemaciclib三种,另有十几种正在进行临床试验。

“我们的研究结果表明,联合阿霉素和CDK抑制剂可能是一个可行的策略,以保护患者的心脏,而他们正在治疗癌症,”程说。它可以提供更强的抗癌效果,对心脏的毒性也更小。”

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